Asociacion para la Investigacion de Enfermedades Neuromusculares

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Reporte Consensuado basado en los Procedimientos del Encuentro de Expertos en Rottterdam, 7 y 8 de Noviembre en 1997

Prologo

El frente Europeo del Duchenne Parent Project bajo el liderazgo de Elizabeth Vroom (Ámsterdam) organizo el primer encuentro de expertos y padres con niños con DM Duchenne en Rotterdam el 7 y 8 de noviembre de 1997. Uno de los objetivos de este encuentro, dirigido por el Profesor Victor Dubowitz (Londres), fue proveer tanto a padres y expertos los últimos desarrollos en investigación de una cura racional para distrofia muscular Duchenne y de un mejor manejo de sus hijos, de forma que pudiera serles explicado a ellos directamente. Los artículos e información de los expertos y de las discusiones fue sumarizada en un reporte publicado en la publicación científica Neuromuscular Disorders en Mayo de 1998 (volumen 8, paginas 213-219). Otro objetivo fue el desarrollo de un reporte consensuado que sea usado por los padres y sus médicos familiares, el reporte se baso en este sumario e información adicional y de este modo convertirse en un estándar internacional de cuidado o una guía para el optimo tratamiento medico y social para los chicos con DM Duchenne.

El texto de este panfleto esta constituido por las directivas del conocimiento científico y medico de 1998. Los expertos que participaron en el encuentro de Rotterdam trabajaron juntos y autorizaron este texto por lo que lo convierte en un verdadero documento de consenso internacional. Dos reportes consensuados anteriores fueron desarrollados después de los encuentros internacionales de expertos en la villa de Saig en la Selva Negra (Alemania) en 1980 y en la Universidad de Aachen en Alemania en 1989. Así pues, este reporte es el tercero, actualizado y más integral, documento destinado para ayudar a las familias con DM Duchenne y sus médicos para dar el cuidado de la mejor manera a sus hijos discapacitados.

Introducción e Información Básica

Como usar esta Guía: Esta guía esta llena de instrucciones de que hacer y que no hacer con estos chicos y jóvenes hombres quienes tienen una todavía incurable enfermedad hereditaria, la distrofia muscular Duchenne. La enumeración de tales instrucciones puede hacer que esta guía luzca como la descripción de una imperfecta maquinaria a la cual hay que mantener corriendo el mayor tiempo posible a pesar de sus defectos estructurales. No obstante, los chicos con Duchenne son seres humanos, ellos serán niños al principio y adultos jóvenes posteriormente, y que tienen una perspectiva de vida la cual no esta determinada pero depende de que tanto pueda ser extendida enfrentando la enfermedad con acciones basadas en decisiones del mismo ser humano. Desde lo más temprano posible el niño de ser tratado como una persona e individuo, no como un objeto, por los padres y consejeros médicos y sociales. Desde una edad temprana, el puede tomar parte en las decisiones de que es lo mejor para el y que debe ser evitado, hablándole y explicándole los problemas en una forma entendible y compasiva.

Esto es importante para que los chicos entiendan y acepten la responsabilidad de su propia vida tan temprano como sea posible. Ellos mismos seran compañeros de los expertos, y sus deseos y decisiones deben ser tomadas seriamente desde el principio y no solo después de alcanzar la adultez cuando ellos tienen el poder de hacer todas sus decisiones por si mismos.

La guía de manejo presenta el conocimiento y opiniones de varios expertos que creen son las más precisas en los primeros meses de 1998. En el curso del tiempo, estos hechos podrían cambiar, la investigación progresara, mas y mejores métodos de manejo estarán disponibles y toda la perspectiva podrá cambiar. Esto significa, que esta guía tendrá que ser actualizada de tiempo en tiempo.

Los capítulos de este panfleto están agrupados de acuerdo a las diferentes etapas de la enfermedad, no obstante, los rangos de edad pueden variar para cada chico con Duchenne de forma individual. Los temas discutidos en cada capitulo son aquellos concernientes a una etapa en particular, pero varios de tales tópicos son importantes para mas de una etapa de la enfermedad. Alguna información básica precede la discusión de etapas especificas en este capitulo introductorio.

Curso clínico. La distrofia muscular Duchenne es una enfermedad hereditaria la cual afecta principalmente a chicos. En general, los primeros síntomas se vuelven obvios cuando ellos tienen entre 18 meses y 3 años de edad: un debilitamiento general de los músculos resultando en una habilidad retrasada para caminar, problemas para levantarse del suelo, caminar torpemente, dificultad para subir escaleras, pantorrillas anormalmente grandes, y aun debilitamiento en sus manos. Cerca de los 5 y 6 años, se desarrollan contracturas en las articulaciones del pie, rodilla y caderas. El deterioro muscular progresivo conduce cerca de los 9 a 12 años a la perdida de la habilidad para caminar. Operaciones ortopédicas pueden retrasar las contracturas y prolongar la ambulación con ortosis largas de sostén de pierna. Cuando el caminar se vuelve muy difícil, una silla de ruedas eléctrica (si es algo posible) ayudara al niño a mantener su movilidad. Si fuera necesario y deseable por el chico y sus padres, la escoliosis progresiva o deformación de la columna puede ser corregida quirúrgicamente. Las dificultades para respirar pueden ser manejadas primero de forma intermitente y posteriormente, cerca de los 20 a 25 años, de forma continua con ventilación mecánica.

El desarrollo de métodos para un óptimo manejo, especialmente de ventilación mecánica a largo plazo, ha incrementado las expectativas de vida de los chicos con Duchenne desde cerca de 15 años en la década de 1960 hasta los 30 y en algunos casos los 40 años en la actualidad. No obstante, aun hoy, algunos hombres jóvenes mueren cerca de los 20 años de edad debido principalmente a complicaciones cardiacas las cuales no pueden manejarse aun con los métodos más modernos.

Retardo Mental. Varios chicos con Duchenne tienen una inteligencia normal. No obstante, la distrofina, la proteína faltante en los músculos con Duchenne, al parecer también es importante en la función cerebral, y a los chicos con Duchenne también les esta faltante ahí. Esto pudiera conducir a un cierto retardo mental no progresivo y problemas de conducta los cuales quizás demanden atención especial y posiblemente cierta ayuda de educación especial.

Bases Genéticas. La distrofia muscular Duchenne es una de las frecuentes enfermedades hereditarias en humanos y mamíferos. Cerca de uno de cada 3500 chicos, independientemente de su origen étnico, nacen con esta enfermedad causada por la mutación o daño de gen de la distrofina (la proteína faltante en la DM Duchenne). El gen de la distrofina se encuentra o esta localizado en el Cromosoma-X y su estructura fue determinada en 1986. Con cerca de 2,5 millones de pares de bases o letras genéticas, siendo el mayor gen nunca antes detectado, midiendo 0,84 mm si fuera estirado. Pero solo 13 973 pares de bases contienen codificada la secuencia, la información para la síntesis de la proteína distrofina. Estos pares de bases activas están agrupadas en 79 regiones llamadas exones. Las mucho más extensas regiones entre los exones se conocen como intrones.

En adición a su cromosoma-Y, los chicos tienen solo un cromosoma-X en cada una de sus células (somáticas) del cuerpo. Por consiguiente, el gen de la distrofina dañado en el cromosoma-X no puede ser compensado por lo que la enfermedad es manifestada. En contraste, las mujeres tienen dos cromosomas-X en sus células somáticas. Por lo que, un gen de distrofina intacto en uno de sus cromosomas-X puede compensar al gen dañado del otro cromosoma-X. Resultando en que aun si tienen un gen de la distrofina mutado, generalmente no se muestra ningún síntoma de la enfermedad. Esto significa que la distrofia muscular Duchenne sigue un patrón de herencia ligado al cromosoma-X o ligado al sexo y la enfermedad es trasmitida a la siguiente generación por madres asintomaticas no afectadas, conocidas como portadoras genéticas. El riesgo de que sus hijo hereden el gen mutado y sean afectados por la enfermedad, y la probabilidad de que sus hijas hereden la misma mutación y sean portadoras, es del 50 por ciento en ambos casos. Este riesgo se mantiene igual para cada niño que se tenga en la familia, y no disminuye en las familias que ya tienen un niño con DM Duchenne. De hecho, hay varias familias con 2 y aun más chicos afectados. Por otra parte, aun en familias donde la madre es portadora, la enfermedad era desconocida, debido a que no había hermanos ni tíos afectados por la enfermedad o a que se había mal diagnosticado en el pasado.

Si solo hay un chico afectado en la familia, esto no es suficiente para saber si la madre es una portadora o no. En esos casos, pudiera ser que la enfermedad es causada por una nueva mutación, por ejemplo, un daño en el gen durante la fertilización del óvulo (la concepción). También es posible que la madre tenga un línea germinal de mosaico, por ejemplo, que varios óvulos de la madre lleven el gen mutado, lo cual es una consecuencia de una mutación temprana en el desarrollo de la madre (cuando se generaron los óvulos). No obstante, aun en estos casos esporádicos, el riesgo de tener otro hijo afectado es de cerca del 7 por ciento.

Mujeres con DM Duchenne. Las chicas o mujeres con distrofia muscular pueden en algunas ocasiones tener una forma de distrofia muscular Duchenne (siendo portadoras manifestantes). En tales chicas, la enfermedad puede variar desde una severidad como la DM Duchenne en un chico hasta una forma moderada más parecida a DM Becker. Cerca de 10 por ciento de las mujeres con un diagnostico de distrofia muscular Del Anillo Óseo (de Cinturas) tienen en realidad una distrofinopatía con mutaciones en el gen de la distrofina. Por consiguiente, antes que chicas con síntomas de Duchenne sean tratadas como a los chicos con Duchenne, debe ser establecido un diagnostico genético y clínico preciso.

Patogénesis. La información genética del gen de la distrofina, especifica la creación de la proteína distrofina. Esta muy larga proteína lineal esta constituida por 3 685 secciones o aminoácidos, y tiene una extensión de 125 nanometros (millonésimas de milímetro). En otras palabras: si se colocaran una tras otras 8 000 moléculas de distrofina medirían un milímetro. La distrofina se localiza en el lado interior de la membrana de las células musculares y, al enlazarse con varias otras proteínas de anclaje o sostén, es responsable de la estabilidad mecánica de las células musculares.

En cerca del 60 por ciento de los chicos con Duchenne, parte del gen de la distrofina esta ausente, por lo que el gen tiene una deleción, y en el 5 por ciento, algunas regiones se encuentran duplicadas. Los genes del restante 35 por ciento de los pacientes tienen cambios en un solo par de bases, también llamado mutaciones de punto, o muy pequeñas deleciones o duplicaciones.

Las mutaciones pueden o no desestabilizar el mecanismo normal de lectura de la información genética. Si este fuera desestabilizado, causando un cambio en el marco de lectura, es entonces que la proteína estará enteramente ausente o será infuncional en el músculo esquelético: lo que conduce a una severa forma de DM Duchenne: las fibras musculares se degradaran y serán sustituidas por tejido conectivo cicatrizante y graso seguido por la pérdida de función. Cuando el marco de lectura no es desestabilizado a pesar de la deleción o la duplicación, es que se mantiene el marco de lectura, es entonces que la proteína distrofina puede ser mas larga o mas corta o en cantidades menores: siendo solo parcialmente funcional y lo que conduce a la medianamente severa distrofia muscular Becker.

Investigación terapéutica. (Actualizada en Septiembre del 2002) Una forma de terapia efectiva y de largo termino podría ser la terapia génica, que es la transferencia o introducción de las partes activas, el ADNc, de un gen de la distrofina intacto o en partes dentro las células musculares para reparar el gen dañado. Otra forma posible, podría ser una terapia farmacológica para evitar las consecuencias de la falta de distrofina con métodos médicos convencionales. La aplicación directa de proteína distrofina por medio de inyecciónes en los músculos o a través del flujo sanguíneo es inefectiva, ya que la larga proteína no puede cruzar la membrana celular. La administración oral de distrofina es igual de inefectiva debido a que el sistema digestivo la destruiría completamente.

Una terapia génica para distrofia muscular Duchenne ha de superar un buen número de dificultades: El nuevo gen introducido debe volverse activo solo en las células musculares enfermas. La nueva distrofina sintetizada debe de anclarse en el interior de la membrana de la célula muscular en su posición natural. La nueva distrofina no deber atacada y rechazada por el sistema inmune. Y, por razones practicas, la aplicación de gen terapéutico a través de la circulación sanguínea debe ser posible, de otra forma el corazón y los músculos respiratorios podrían no ser alcanzados por la terapia.

El primer acercamiento de terapia génica a principio de los 90's fue la transferencia de células musculares saludables inmaduras con un gen de la distrofina intacto, llamadas mioblastos, por medio de múltiples inyecciones en los músculos enfermos. Esta técnica de transferencia de mioblastos fue efectiva en ratones recién nacidos con DM Duchenne sin un sistema inmune normal. Subsecuentes pruebas en chicos con Duchenne, sin embargo, mostraron que los resultados de los experimentos con animales no podían repetirse en humanos.

En varios laboratorios de investigación, la transferencia de partes activas del gen de la distrofina, su ADNc, en células musculares se estudia usando virus como vehículos transportadores de genes, o vectores. Especialmente se usan en los estudios adeno-virus, los cuales normalmente causan solo el resfrió o gripe común, y virus adeno-asociados para transportar respectivamente la versión completa y acortada del ADNc. Esta versión acortada, llamada mini-gen, conduce a la síntesis de una proteína acortada de distrofina la cual puede cambiar la distrofia Duchenne en una más benigna distrofia Becker. Con el fin de evitar una reacción inmune contra el vector, en algunos experimentos todos los genes del virus los cuales dan lugar a proteínas virales son removidos. Estudios con ratones distróficos con DM Duchenne han mostrado que estas técnicas pueden también ser exitosas en humanos bajo la condición de que la defensa contra la recién hecha distrofina puede ser también evitada.

Hay otras vías de investigación: El uso de plasmidos como vectores, esto plasmidos son material genético similar al de las células bacteriales sin recubierta de proteínas. Estos pueden transportar también partes activas del gen de la distrofina. El uso de células madre precursoras que se han encontrado entre mioblastos o provenientes de medula ósea de ratones normales pueden migrar hacia las zonas dañadas de los músculos y dar lugar a nuevas células musculares las cuales contienen el gen normal. El uso de cortas secuencias genéticas sintéticas especificas, llamadas oligonucleotidos, para reparar pequeñas mutaciones del gen de la distrofina o remover intrones enteros que flanquean cierta deleción de forma que restauren el marco de lectura desestabilizado. El uso de técnicas de omisión de exón permite dar lugar a una distrofina acortada la cual todavía es suficientemente funcional para conducir a un aminoramiento del progreso de la distrofia. En experimentos en cultivos de células musculares y ratones con DM Duchenne se han dado resultados positivos en estas tecnicas. La proteína similar a la distrofina llamada utrofina, la cual esta presente en pequeñas cantidades también en niños con Duchenne, puede al menos en ratones, compensar la función de la distrofina faltante. Estudios se llevan a cabo para aumentar la producción de utrofina, aumentando la actividad de gen de la utrofina con drogas potenciales. La ausencia de distrofina desestabiliza también el complicado complejo de varias otras proteínas las cuales son necesarias para la normal función muscular. Con una nueva técnica, llamada perfilamiento de expresión, la actividad de miles de genes de proteínas musculares pueden estudiarse simultáneamente.

Toda una serie de pruebas clínicas con pacientes con Duchenne están siendo actualmente realizadas, entre ellos hay estudios de transferencia génica con plasmidos y pruebas con sustancias como la creatina, prednisona y varias otras. Algunos de esos estudios son organizados por el Grupo de Investigación Neuromuscular Cooperativa Internacional (CINRG en sus siglas en ingles) en Washington con la participación de centros clínicos en varios países.

Este sumario demuestra que una terapia para distrofia muscular Duchenne es el objetivo de proyectos activos de investigación en varios laboratorios. Pero el tiempo para encontrar una cura necesita ser acortado con mas laboratorios envueltos, y esto depende de que se de mas apoyo financiero. El tiempo es esencial para los niños quienes se vuelven más débiles cada día.

El objetivo: mantener el mejor estado posible. Los chicos con esta enfermedad ahora tienen una mucha mayor oportunidad que nunca de que una cura efectiva sea encontrada durante sus vidas. Por esta razón, cada esfuerzo debe de ser hecho para mantener los músculos de todos los chicos con Duchenne en el mejor estado posible, debido a que una futura terapia, aunque podría detener la progresión del deterioro muscular, ciertamente no podría causar una regeneración de los músculos que ya se encontraban perdidos.

Manejo Medico y Social de Chicos con Distrofia Muscular Duchenne

Medico Familiar. La familia necesitara una relación positiva de largo termino con un pediatra o medico familiar quien deberá estar disponible para consultas, supervisión de cualquier tratamiento medico, y trabajar junto al fisioterapeuta y otros expertos, como el psicólogo, que pudiera necesitar su paciente. Seria ideal si tal medico tuviera un especial conocimiento en enfermedades musculares ya sea por tener experiencia con chicos con DM Duchenne o por tener un entrenamiento espacial. El o ella debe saber de colegas en centros para enfermedades neuromusculares y organizaciones de padres y pacientes con Duchenne en su país y deben ser abiertos a asesorar a otros expertos si fueran necesarios en el cuidado de sus pacientes.

Control de Peso. La nutrición debe estar muy bien balanceada, ser alta en proteínas y vitaminas y baja en grasa. Los abuelos y otros visitantes quienes puedan sentir pena por el "pobre chico" deben entender que los chocolates, dulces u otra comida similar no esencial no es algo que necesite el chico y sea de su interés. Sobrealimentar causa obesidad y constituye un esfuerzo extra indeseable para los músculos y el corazón los cuales ya se encuentran débiles. Debe mantenerse durante el mayor tiempo la capacidad de caminar en el chico, el deberá estar sobre sus pies lo mas posible.

Los Riesgos de la Anestesia. Cuando un chico con distrofia muscular Duchenne se le aplica anestesia general, un número de serios problemas podrían presentarse. Estos riesgos pueden ser minimizados si se selecciona una optima combinación de anestésicos, se hace una cuidadosa valoración de las funciones respiratoria y cardiaca, y se hace un cercano monitoreo tanto durante como después de la cirugía. Los anestésicos definitivamente no deben incluir al relajante muscular succinilcolina, ni el agente de inhalación halotano, ya que estas drogas pudieran provocar complicaciones que ponen en riesgo la vida incluyendo el síndrome llamado hipertermia maligna, que facilita el colapso muscular (rabdomiolisis), y alteraciones en el ritmo cardiaco.

Los relajantes musculares No-despolarizantes como el vecoronium, atracurium, y mivacuronium pueden ser usados con seguridad al menos en dosis reducidas. El enflurane e isoflurane en lugar del halotano debe mejor ser evitado. Las dosis de todo otro anestésico tienen que ser cuidadosamente seleccionadas, así como todos aquellos que disminuyen la función cardiaca. En niños con distrofia muscular, la función cardiaca a menudo ya se encuentra comprometida, especialmente en etapas mas avanzadas de la enfermedad.

Como resultado de esto, es importante - y para largas cirugías que lo hacen necesario - realizar un extensivo chequeo preoperatorio. Dependiendo de la situación especifica, este chequeo pudiera incluir un ultrasonido cardiaco, un electrocardiograma, pruebas de función pulmonar, así como un análisis de gases. Es por lo que es de gran importancia informar al anestesiólogo lo más pronto posible de la historia médica del chico.

Tratamiento individual. Las posibilidades de tratamiento de la distrofia muscular Duchenne presentadas en esta guía no se pretende sustituyan a unas medidas terapéuticas bien balanceadas individualmente para cada chico. La aplicación y extensión de posibles y obligatorias medidas terapéuticas dependen en cada caso de varios factores los cuales tienen que ser considerados cuidadosamente junto al chico, su familia, el medico familiar, y otros expertos.

Segunda Parte: Etapa I